Schlüsselmoleküle in Nervenzellen bleiben ein Leben lang bestehen

MADRID, 8. April (EUROPA PRESS) –

Martin Hetzer ist seit einem Jahr Präsident des Österreichischen Instituts für Wissenschaft und Technologie (ISTA), das sich der Alterungsforschung verschrieben hat. So bietet Hetzers neueste Gemeinschaftspublikation mit der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (Deutschland), die auch mit dem Max-Planck-Zentrum für Physik und Medizin in Erlangen (Deutschland) verbunden ist, und ihren Kollegen neue Erkenntnisse in dieser Hinsicht.

Hetzer ist fasziniert von den biologischen Rätseln rund um Alterungsprozesse in Organen wie Gehirn, Herz und Bauchspeicheldrüse. Die meisten Zellen, aus denen diese Organe bestehen, werden im Laufe des Lebens eines Menschen nicht erneuert. Die Nervenzellen (Neuronen) des menschlichen Gehirns beispielsweise können so alt sein wie der Organismus, sogar mehr als ein Jahrhundert, und müssen ein Leben lang funktionieren.

Dieses bemerkenswerte Alter der Neuronen könnte ein wichtiger Risikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit sein. Um diese Art von Beschwerden zu verstehen, ist es wichtig, ein tieferes Verständnis darüber zu haben, wie Nervenzellen im Laufe der Zeit funktionieren und die Kontrolle behalten. Dies eröffnet möglicherweise Möglichkeiten, den Alterungsprozessen dieser spezifischen Zellen therapeutisch entgegenzuwirken.

In diesem Zusammenhang zeigt diese neue Arbeit, dass RNA, eine wesentliche Gruppe von Molekülen, die für verschiedene biologische Prozesse in der Zelle wichtig sind, ein Leben lang bestehen bleiben kann. Wissenschaftler identifizierten spezifische RNAs mit genomschützenden Funktionen in den Kernen von Mäusenervenzellen, die zwei Jahre lang stabil bleiben und sich somit über ihr gesamtes Leben erstrecken. Die in der Fachzeitschrift Science veröffentlichten Ergebnisse belegen die Bedeutung langlebiger Schlüsselmoleküle für die Aufrechterhaltung der Zellfunktion.

Das Innere von Zellen ist ein sehr dynamischer Ort. Einige Komponenten werden ständig erneuert und aktualisiert; andere bleiben ihr ganzes Leben lang gleich. Es ist wie eine Stadt, in der sich alte Gebäude mit neuen vermischen. Die DNA im Zellkern (dem Herzen der Stadt) ist beispielsweise so alt wie der Organismus. „Die DNA unserer Nervenzellen ist identisch mit der DNA der sich entwickelnden Nervenzellen im Mutterleib“, erklärt Hetzer.

Im Gegensatz zu stabiler DNA, die ständig repariert wird, zeichnet sich RNA, insbesondere Messenger-RNA (mRNA), die aus DNA-Informationen Proteine ​​bildet, durch ihre vorübergehende Natur aus. Der zelluläre Bereich erstreckt sich jedoch über die mRNA hinaus und umfasst eine Gruppe sogenannter nichtkodierender RNAs. Sie werden nicht in Proteine ​​umgewandelt; Stattdessen haben sie spezifische Pflichten, zur Gesamtorganisation und Funktion der Zelle beizutragen. Interessanterweise war ihre Lebenserwartung bisher ein Rätsel.

Hetzer und sein Team machten sich daran, dieses Geheimnis zu lüften. Deshalb wurden die RNAs im Gehirn neugeborener Mäuse markiert, also „markiert“. „Für diese Markierung verwenden wir RNA-Analoga (strukturell ähnliche Moleküle) mit kleinen chemischen Haken, die fluoreszierende Moleküle auf den echten RNAs anklicken“, erklärt Hetzer. Dies gewährleistete eine effiziente Verfolgung von Molekülen und aussagekräftige mikroskopische Schnappschüsse zu jedem Zeitpunkt im Leben der Mäuse.

„Überraschenderweise zeigten unsere ersten Bilder das Vorhandensein langlebiger RNA in mehreren Arten von Gehirnzellen. Wir mussten die Daten weiter analysieren, um diejenigen zu identifizieren, die in Nervenzellen gefunden wurden“, erklärt Hetzer. „Die fruchtbare Zusammenarbeit mit dem Toda-Labor ermöglichte es uns, dieses Chaos bei der Gehirnkartierung zu verstehen.“ Durch die Zusammenarbeit konnten sich die Forscher ausschließlich auf die langlebigen RNAs in Neuronen konzentrieren. Sie quantifizierten die Konzentration der Moleküle während des gesamten Lebens der Maus, untersuchten ihre Zusammensetzung und analysierten ihre Positionen.

Während Menschen eine durchschnittliche Lebenserwartung von etwa 70 Jahren haben, liegt die typische Lebenserwartung einer Maus bei 2,5 Jahren. Nach einem Jahr war die Konzentration langlebiger RNA im Vergleich zu Neugeborenen leicht verringert. Allerdings waren sie auch nach zwei Jahren noch nachweisbar, was darauf hindeutet, dass diese Moleküle ein Leben lang bestehen bleiben.

Darüber hinaus zeigten die Wissenschaftler die herausragende Rolle langlebiger RNAs für die zelluläre Langlebigkeit. Sie fanden heraus, dass langlebige RNAs in Neuronen aus mRNA und nichtkodierenden RNAs bestehen und sich in der Nähe von Heterochromatin ansammeln, der dicht gepackten Region des Genoms, die typischerweise inaktive Gene beherbergt. Anschließend untersuchten sie die Funktion dieser langlebigen RNAs weiter.

In der Molekularbiologie besteht der effektivste Ansatz, dies zu erreichen, darin, das interessierende Molekül zu reduzieren und seine nachgelagerten Auswirkungen zu beobachten. „Wie der Name und unsere bisherigen Experimente vermuten lassen, sind diese langlebigen RNAs äußerst stabil“, sagt Hetzer. Deshalb verwendeten die Wissenschaftler einen In-vitro-Ansatz (außerhalb eines lebenden Organismus) und verwendeten neurale Vorläuferzellen, Stammzellen mit der Fähigkeit, neurale Zellen, einschließlich Neuronen, hervorzubringen. Das Modellsystem ermöglichte ihnen einen effektiven Eingriff in diese langlebigen RNAs. Eine geringere Menge langlebiger RNA verursachte Probleme in der Architektur von Heterochromatin und der Stabilität des genetischen Materials und beeinträchtigte letztendlich die Lebensfähigkeit der Zellen. Auf diese Weise wurde die wichtige Rolle langlebiger RNAs für die zelluläre Langlebigkeit geklärt.

Die Studie unterstreicht, dass langlebige RNAs bei der dauerhaften Regulierung der Genomstabilität eine Rolle spielen können. „Der dauerhafte Zellerhalt während des Alterns erfordert eine längere Lebensdauer von Schlüsselmolekülen wie den langlebigen RNAs, die wir gerade identifiziert haben“, fügt Hetzer hinzu. Der genaue Mechanismus ist jedoch noch unklar.

„Langlebige RNAs bilden zusammen mit nicht identifizierten Proteinen wahrscheinlich eine stabile Struktur, die irgendwie mit Heterochromatin interagiert.“ Zukünftige Forschungsprojekte in Hetzers Labor zielen darauf ab, diese fehlenden Verbindungen zu finden und die biologischen Eigenschaften dieser langlebigen RNAs zu verstehen.