MADRID, 24. April (EUROPA PRESS) –
Die Aufklärung der Ursache einer Hauterkrankung führte zur Entdeckung eines neuen krankheitsverursachenden Gens, einer neuen Krankheitskategorie und neuen Perspektiven für Beratung und Therapie. Die Entdeckung der Universität Kobe in Japan ist das erste Mal, dass epigenetische Stummschaltung, das „Ausschalten“ eines ansonsten intakten Gens, als Ursache einer Hautkrankheit erkannt wurde. Diese Ergebnisse werden im „American Journal of Human Genetic“ veröffentlicht.
Porokeratose ist eine Hauterkrankung, die zur Entwicklung roter, juckender, ringförmiger oder kreisförmiger Läsionen führt. Bei manchen Menschen entwickeln sich diese im ganzen Körper, bei manchen sind sie linienförmig und bei anderen nur an einem oder sehr wenigen Punkten lokalisiert. Der Dermatologe Kubo Akiharu von der Universität Kobe hat zuvor herausgefunden, dass Patienten „zwei Treffer“ auf eines von vier Genen benötigen, von denen bekannt ist, dass sie die Krankheit verursachen, wenn sie beschädigt sind.
Kubo erklärt: „Wir erhalten von jedem unserer Eltern eine Reihe von Genen, was bedeutet, dass wir von allen für diese Krankheit relevanten Genen zwei Kopien haben. Allerdings hatten die Patienten in allen ihren Zellen eine defekte Kopie, was „Es.“ Das bedeutet, dass sie es von einem ihrer Eltern geerbt haben, aber sie hatten auch nachfolgende Mutationen in den Hautbereichen, in denen sich die Krankheit entwickelte.
Nach dieser Entdeckung besuchten mehr als fünfzig Patienten die Universitätskliniken Keio und Kobe, um sich von Kubo untersuchen zu lassen, und unter ihnen fand er acht Patienten, bei denen keines der vier Gene fehlte, von denen bekannt ist, dass sie die Krankheit verursachen hatte etwas andere Symptome. „Ich war davon überzeugt, dass es eine bisher unbekannte Ursache für Porokeratose gibt, also begann mein Doktorand an der Keio-Universität, Saito Sonoko, danach zu suchen.“
Im American Journal of Human Genetic berichten sie nun, dass sie ein neues Gen namens FDFT1 identifiziert haben, das bei Beschädigung Porokeratose verursacht. Aber während jene Patienten, die Läsionen im ganzen Körper aufwiesen, eine defekte Kopie aufwiesen, die von einem Elternteil geerbt wurde, und eine nachfolgende Mutation in den betroffenen Zellen aufwiesen, was dem ähnelt, was für andere verursachende Gene bekannt ist, hatten diejenigen mit stärker lokalisierten Läsionen keine beschädigtes Exemplar als geerbt. Kubo präzisiert: „Diese Beobachtungen führten zu der Hypothese, dass nicht-genetische, sondern epigenetische Veränderungen in FDFT1 als Ersttreffer verborgen sind.“
Epigenetische Veränderungen wirken sich nicht auf die DNA-Sequenz aus, aus der das Gen besteht, sondern beziehen sich auf molekulare Markierungen, die eine Zelle der DNA hinzufügen kann, um anzuzeigen, ob sie je nach Markierung Proteine aus dem Gen herstellen soll oder nicht. „Und genau das haben wir herausgefunden. Die epigenetische Stummschaltung von FDFT1 während der frühen Embryonalentwicklung in eine Zelle, aus der Hautzellen entstehen, ist der erste Schlag bei dieser Art von Porokeratose“, fügt er hinzu.
Das Gesamtbild ist also, dass Menschen zwei beschädigte Kopien des Gens benötigen, „zwei Treffer“, um die Krankheit zu entwickeln. Eines, das sie von ihren Eltern oder durch epigenetische Stummschaltung in den frühen Stadien ihrer fetalen Entwicklung erwerben. Dies prädisponiert sie für die Entwicklung der Krankheit, ist aber an sich nicht symptomatisch. Im Fall der epigenetischen Stummschaltung sind Individuen Mosaike aus prädisponierten Zellen, die von der Zelle stammen, in der die Stummschaltung stattfand, und nicht betroffenen Zellen. Ein zweiter Defekt in der anderen Kopie des Gens führt zur Entstehung der Krankheit: Wie die bisher bekannten verursachenden Gene ist das aus FDFT1 produzierte Protein an der Produktion von Cholesterin beteiligt und bei beiden Kopien des Gens defizitär, a toxische Wirkung auftritt. Die Produkte reichern sich in den Zellen an.
Diese Ergebnisse haben viele faszinierende Implikationen. Erstens ermöglicht die Kenntnis des betroffenen Gens den Ärzten, eine Behandlung zu verschreiben. „Wir haben eine therapeutische Bewertung von Atorvastatin (einem Cholesterinproduktionsblocker) und Cholesterinsalbe bei drei Personen mit FDFT1-defizienter Porokeratose durchgeführt. Alle Personen zeigten innerhalb von 4 bis 12 Wochen eine Verringerung der Hautrötung und -verdickung, des Pruritus (Juckreiz) und des Peelings zu Beginn der Behandlung, und bei fortgesetzter Anwendung der Salbe wurde kein Rückfall beobachtet“, schreiben die Forscher in dem Artikel. Zweitens: Wenn Patienten beraten werden, ist es für diejenigen, die kein defektes Gen von ihren Eltern geerbt haben, eine beruhigende Nachricht, dass sie die Veranlagung für die Krankheit auch nicht an ihre Kinder weitergeben werden.
Und drittens: „Dies ist die erste Hauterkrankung, die durch epigenetische Stummschaltung in der frühen Entwicklung eines bestimmten Gens verursacht wird. Von allen Krankheiten ist ein vollständig vergleichbarer Mechanismus nur beim Lynch-Syndrom bekannt.“ Daher gehen wir davon aus, dass epigenetische Ursachen nicht nur in versteckt sind bei diesen, aber auch bei anderen Krankheiten, was auf die Existenz einer Kategorie von Krankheiten hindeutet, die mit der Gen-Stummschaltung verbunden sind“, schließen die Forscher.
