MADRID, 22. Mai. (EUROPA PRESS) –

Chirurgische Teams am NYU Langone Health führten im September und November 2021 die weltweit ersten genetisch veränderten Schweinenierentransplantationen in einen menschlichen Körper durch und transplantierten dann im Sommer 2022 zwei Schweineherzen.

Diese Verfahren wurden an Patienten durchgeführt, die nach neurologischen Kriterien für tot erklärt und mit Zustimmung ihrer Familien an Beatmungsgeräten gehalten wurden. Um den Fortschritt auf diesem Gebiet zu demonstrieren, transplantierte NYU Langone im April 2024 einem lebenden Patienten eine Schweineniere.

Nun zeigen zwei neue Analysen, eine in Nature Medicine und die andere in Med veröffentlicht, Veränderungen auf Einzelzellebene in den Organen und Körpern des Empfängers vor, während und unmittelbar nach Xenotransplantationen beim Verstorbenen. Wissenschaftlerteams arbeiteten mit Chirurgen zusammen und entnahmen Blut- und Gewebeproben, um Veränderungen in Zehntausenden gesammelten Zellen zu analysieren.

Unter der Leitung von Forschern der Grossman School of Medicine der New York University und des Broad Institute of MIT und Harvard (alle in den Vereinigten Staaten) verfolgte der Med-Artikel die genetische und zelluläre Aktivität in den beiden in den Menschen transplantierten Schweinenieren und verglich sie mit Proben von Schweinenieren, die nicht übersetzt worden waren. Zu diesem Zweck verwendete das Forschungsteam mehrere Techniken, darunter die Einzelzell-RNA-Sequenzierung, die die Reihenfolge (Sequenz) der molekularen Buchstaben bestimmte, aus denen die Gene von Schweinen und Menschen bestehen, die während der Verfahren in verschiedenen Zelltypen aktiv sind.

Die Studie zeigte, dass die transplantierten Schweinenieren, obwohl sie nicht direkt vom Körper des Empfängers abgestoßen wurden (ohne sofortiges Nierenversagen), eine starke Reaktion in menschlichen mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) hervorriefen. Diese Gruppe von Immunzellen kann transplantierte (fremde) Organe auf die gleiche Weise angreifen wie fremde Eindringlinge (z. B. Viren). Während keine unmittelbare Abstoßung beobachtet wurde, teilweise aufgrund der Behandlung mit Medikamenten, die sie unterdrückten, fand die neue Studie Hinweise auf subtilere Reaktionen, die im Laufe der Zeit zum Scheitern von Xenotransplantationen führen könnten.

Insbesondere wurde beobachtet, dass Schweinenieren auf molekularer Ebene eine „antikörpervermittelte Abstoßung“ auslösen. Während der Körper Immunproteine, sogenannte Antikörper, die spezifisch für ein transplantiertes Organ sind, entwickelt, rekrutiert er natürliche Killerzellen, Makrophagen und T-Zellen, die das Organ schädigen können.

Das Team beobachtete auch eine Zunahme der Gewebereparaturmechanismen in Schweinenieren, wo sich bestimmte Zellen im Rahmen des an der Heilung beteiligten Wachstums vermehren. Auch normale Zellen, die sich in Krebszellen verwandeln, wachsen aggressiv, daher lohnt es sich, den Mechanismus genauer zu betrachten.

„Wir haben die zellulären Mechanismen detailliert beschrieben, die bestimmen, wie menschliche Immunzellen kurzfristig auf Xenotransplantation reagieren“, sagt Jef Boeke, Co-Senior-Autor beider Studien und Direktor des Institute for Systems Genetics an der Grossman School of Medicine der New York University . „Diese Ergebnisse geben uns neue Erkenntnisse darüber, wie wir noch mehr Schweineorgane für die Transplantation herstellen oder Immunsuppressionsbehandlungen anpassen können, um die Toleranz gegenüber einem fremden Organ zu verbessern.“

Indem sie die Interaktion zwischen den Nieren und dem menschlichen System mehrmals täglich verfolgten, stellten die Forscher fest, dass Immunzellen aus Schweinenieren unmittelbar nach der Transplantation Reaktionen auslösten, menschliche Immunzellen jedoch 48 Stunden lang in die Organe der Schweine eindrangen, um die Beschilderung zu meistern. Die Messung des Ausmaßes, in dem die Immunzellen von Schweinen die erste Welle von Immunangriffen auf Xenotransplantate auslösen, wird die Bemühungen unterstützen, irreversible Zellschäden an ihnen zu verhindern, sagen die Autoren der Studie.

Der andere Artikel, der in „Nature Medicine“ veröffentlicht wurde, präsentierte eine „Multi-Omics“-Analyse von Schweineherzen und umgebenden menschlichen Zellen verstorbener Personen. Dazu gehörte alle sechs Stunden nach der Transplantation eine Analyse der Genaktivität (Transkriptomik) sowie der in den Zellen vorhandenen Proteine ​​(Proteomik), Lipide und Metaboliten (Zwischenprodukte in biologischen Signalwegen).

Auch bei den Verstorbenen, die Schweineherzen erhalten hatten, konnte ein schneller und massiver Anstieg der Anzahl bestimmter Zelltypen beobachtet werden. Bei einem der Verstorbenen (D1), aber nicht beim anderen, stiegen die Populationen aktivierter T-Zellen und natürlicher Killerzellen (NK) innerhalb der PBMC-Gruppe von etwa einem Prozent 30 Stunden nach der Transplantation auf mehr als 20 Prozent der Gesamtheit PBMC-Population 66 Stunden nach dem Eingriff.

Diese dramatische Immunreaktion auf das Organ, eine Komplikation namens perioperative Herz-Xenotransplantat-Dysfunktion (PCXD), ging mit einem schädlichen Angriff von Immunzellen (Entzündung) und fehlgeleiteten Heilungsversuchen (Gewebeumbau) einher, die das Gewebe verdicken und seine Heilungsfunktion behindern können.

Die schlechteren Ergebnisse des Verstorbenen könnten zum Teil darauf zurückzuführen sein, dass dieses Herz kleiner war als erwartet für die Größe des Empfängers und ein zusätzlicher Eingriff zum Ausgleich erforderlich war, sagten die Forscher. Diese Faktoren haben möglicherweise den Blutfluss und die Sauerstoffversorgung des Herzens länger unterbrochen, was bekanntermaßen zu einer Ischämie-Reperfusionsschädigung führt, wenn die Versorgung wiederhergestellt ist. Das Forschungsteam beobachtete, dass PCXD-bedingte Immunreaktionen auf das Schweineorgan bei Vorliegen einer Reperfusionsschädigung dieses Rezeptors verschlimmert wurden.

„Diese Studie hat gezeigt, dass Multiomics verwendet werden kann, um ein umfassendes Bild davon zu erhalten, was beim Xenotransplantat-Empfänger geschieht“, sagte Brendan Keating, Co-Senior-Autor beider Studien und Dozent in der Abteilung für Chirurgie an der Grossman School der Universität New York. der Medizin. „Das Team, das die Xenotransplantation durchführte, hatte mehrere Theorien darüber, warum der erste Verstorbene mehr Probleme hatte, aber Multiomics half dabei, die Komplikationen zu definieren und kann verwendet werden, um ihnen in Zukunft entgegenzuwirken“, schließt er.