MADRID, 12. April (EUROPA PRESS) –
Eine in der Fachzeitschrift „Cell Reports“ veröffentlichte Studie des Center for Genomic Regulation in Barcelona erklärt einen der Mechanismen, die Melanome nutzen, um Resistenzen gegen Medikamente zu entwickeln. Als Reaktion auf die Behandlung „brechen“ Melanome Teile ihres BRAF-Gens ab, was auch als „genomische Deletion“ bezeichnet wird.
Dies hilft dem Tumor, alternative Versionen des Proteins (altBRAFs) zu erzeugen, denen Regionen fehlen, auf die BRAF-Inhibitoren abzielen, wodurch die Medikamente weniger wirksam werden. Der Befund stimmte über mehrere Labormodelle und Tumorproben von Patienten hinweg überein.
Etwa jeder zweite Melanompatient weist Mutationen im BRAF-Gen auf. Dieses Gen produziert normalerweise ein Protein, das dabei hilft, das Zellwachstum zu kontrollieren. Mutationen führen jedoch dazu, dass Zellen unkontrolliert wachsen und sich teilen, was bei vielen verschiedenen Krebsarten, insbesondere aber bei Melanomen, vorkommt.
Die Ergebnisse sind wichtig, da angenommen wurde, dass altBRAFs durch Spleißen hergestellt werden, einem biologischen Prozess, den Zellen nutzen, um verschiedene Proteine aus demselben Gen zu synthetisieren. Die Entdeckung, dass genomische Deletionen und nicht Splicing die Ursache für die Entstehung von altBRAFs sind, verändert den Schwerpunkt zukünftiger Therapiestrategien.
„Seit Jahren wissen wir, dass einige Patienten altBRAF produzieren und dass diese dem Krebs helfen, sich der Wirkung von Medikamenten zu widersetzen, aber wir haben den dafür verantwortlichen Mechanismus nicht verstanden. Das Wissen, dass genomische Deletionen die Ursache sind, eröffnet neue Wege für die Entwicklung von Therapien, die wirksamer helfen könnten.“ für Patienten mit BRAF-Mutationen“, erklärt ICREA-Forschungsprofessor Juan Valcárcel, Co-Autor der Studie und Forscher am Center for Genomic Regulation.
Überraschenderweise fand die Studie die gleichen genomischen Deletionen bei Melanomen, die noch nicht mit der Medikamentenkombination behandelt worden waren. Mit anderen Worten: Melanome entwickeln auf natürliche Weise Mechanismen, die Arzneimittelresistenzen nachahmen, auch ohne ihnen ausgesetzt zu sein. Der Befund ermöglicht es, die Wirksamkeit von Erstlinientherapien zu verbessern, indem beispielsweise diese Resistenzmechanismen durch genetische Screenings identifiziert werden.
Noch überraschender ist, dass die Studie auch zeigt, dass genomische Deletionen ein weiter verbreiteter Mechanismus der Onkogenese und Resistenz sein könnten als bisher angenommen. Obwohl selten, fanden die Studienautoren Hinweise auf genomische Deletionen bei Melanomen mit einem normal funktionierenden BRAF-Gen sowie bei anderen Krebsarten, darunter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Brustkrebs, Nieren- und Prostatakrebs.
Die Ergebnisse könnten den Anteil der Patienten erhöhen, die von Behandlungen profitieren, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden. „Es gibt eine neue Klasse von Medikamenten, die als RAF-Inhibitoren der zweiten Generation bekannt sind. Im Gegensatz zu BRAF-Inhibitoren haben diese Medikamente ein breites Spektrum und könnten daher die Funktion von altBRAFs hemmen. Klinische Studien zur Bewertung ihrer Wirksamkeit „Sie sollten auch auf Melanompatienten ausgeweitet werden.“ mit einem normal funktionierenden BRAF-Gen und möglicherweise anderen Krebsarten, die altBRAFs exprimieren“, erklärt Studienleiter, der Onkologe Francisco Aya Moreno.
„Die Gelegenheit, diese Forschung aus der Perspektive eines Arztes und eines Wissenschaftlers anzugehen, war von unschätzbarem Wert. Dadurch konnten wir nicht nur herausfinden, wie Melanome Resistenzen gegen die Behandlung hervorrufen, sondern auch, wie dieses Wissen zu wirksameren Therapien für Patienten führen könnte. Diese Fusion.“ „Die Kombination unterschiedlicher Kenntnisse ist von entscheidender Bedeutung, um in unserem Kampf gegen Krebs echte Fortschritte zu erzielen“, schließt Dr. Aya Moreno.
Die Studie wurde von Francisco Aya Moreno geleitet und von Professor Juan Valcárcel vom Center for Genomic Regulation und Dr. Ana Arance von IDIBAPS gemeinsam geleitet. Es wurde auch in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Nuria López Bigas am IRB Barcelona durchgeführt. Nach Abschluss seiner Promotion am CRG ist Dr. Aya Moreno in den medizinischen Onkologiedienst der Hospital Clínic von Barcelona zurückgekehrt.
Melanome verursachen die meisten Todesfälle durch Hautkrebs. Die weltweite Inzidenz nimmt weiter zu und es sind neue, wirksamere Behandlungen erforderlich, um die gesundheitliche Belastung der Krankheit zu lindern. Ein wichtiger Fortschritt in den letzten Jahren ist der klinische Einsatz von Gentests zur Suche nach spezifischen Mutationen und zum Einsatz von Medikamenten, die auf diese therapeutischen Ziele abzielen, um eine personalisiertere und wirksamere Behandlung zu ermöglichen.
Die Entdeckung von BRAF-Mutationen hat zur Entwicklung von Therapien zur Hemmung ihrer Funktion geführt. In den letzten zehn Jahren bestand die Standardbehandlung des Melanoms darin, gleichzeitig auf BRAF- und MEK-Mutationen abzuzielen. Diese beiden Gene sind Teil des MAPK-Signalwegs, der bei Krebs umkonfiguriert wird, um unkontrolliertes Wachstum voranzutreiben. Der Angriff auf zwei verschiedene Hotspots auf derselben molekularen „Dominokette“ trägt dazu bei, das Krebswachstum zu verlangsamen oder zu stoppen.
Trotz einer hervorragenden anfänglichen Reaktion auf die kombinierte Anwendung von Inhibitoren der ersten Generation erleiden etwa 50 Prozent der Melanompatienten mit BRAF-Mutationen innerhalb eines Jahres einen Rückfall. Krebs erwirbt eine Resistenz gegen Medikamente und findet über verschiedene Mechanismen andere Wege, den MAPK-Signalweg zu reaktivieren.
„Resistenzen sind ein großes klinisches Problem, da sie bei fast allen Patienten mit BRAF-Mutationen unter Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren auftreten. Es gibt nur wenige oder keine therapeutischen Alternativen. Es besteht ein dringender Bedarf, die verschiedenen zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen und neue Strategien zu finden, um sie anzugehen.“ die ständige Weiterentwicklung der Krankheit“, sagt Aya Moreno, die kürzlich am Center for Genomic Regulation promoviert hat.
