MADRID, 8. Mai. (EUROPA PRESS) –
Aktivierte T-Zellen, die auf ihrer Oberfläche ein bestimmtes Markerprotein tragen, werden von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), einer anderen Art von Zellen des Immunsystems, kontrolliert. Auf diese Weise stoppt der Körper angeblich zerstörerische Immunreaktionen.
Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Universitätsklinikums Mannheim (UMM) (ebenfalls in Deutschland) haben nun herausgefunden, dass NK-Zellen auf diese Weise die Wirkung von Krebstherapien mit Hotspot-Inhibitoren (ICI) verändern können. Sie könnten auch für den raschen Rückgang therapeutischer CAR-T-Zellen verantwortlich sein.
Eingriffe in diesen Mechanismus könnten möglicherweise die Wirksamkeit dieser zellulären Immuntherapien gegen Krebs verbessern. Die Arbeit ist in „Scientific Immunology“ veröffentlicht.
Die T-Zellen des Immunsystems sind die Hauptakteure bei der Abwehr von Virusinfektionen und Tumorzellen. Andererseits greifen sie körpereigenes gesundes Gewebe durch Autoimmunreaktionen an, die sogar tödlich sein können. Daher muss der Körper die Aktivität der T-Zellen streng kontrollieren.
An der sehr komplexen Regulation der T-Zell-Aktivität sind eine Vielzahl von Molekülen und Botenstoffen beteiligt. Erst kürzlich haben Forscher herausgefunden, dass eine weitere Gruppe von Immunzellen zur Kontrolle der T-Zell-Aktivität beiträgt. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind Teil der angeborenen Immunität, also der schnellen Reaktionskraft, die infizierte oder bösartige Zellen schnell erkennt und eliminiert.
„Studien haben gezeigt, dass NK-Zellen auch aktivierte T-Zellen zerstören und so deren Vermehrung begrenzen können“, sagt Michael Platten, Abteilungsleiter am DKFZ und Direktor der Universitätsklinik für Neurologie in Mannheim. „Allerdings wussten wir bisher nicht, welche Eigenschaft T-Zellen als Ziele von NK-Zellen auszeichnet.“
Durch die Untersuchung aktivierter T-Zellen von gesunden Spendern identifizierte Plattens Team in einer neuen Studie das B7H6-Protein als Erkennungsmolekül für NK-Zell-Angriffe. Aktivierte T-Zellen aus dem Blut von Patienten mit Autoimmunerkrankungen, Krebs oder Virusinfektionen legen auf ihrer Oberfläche große Mengen B7H6 frei.
Kokulturexperimente in der Kulturplatte zeigten, dass NK-Zellen aktivierte T-Zellen anhand ihrer Expression von B7H6 erkennen. Im Gegensatz dazu waren T-Zellen, deren B7H6-Gen mit CRISPR-Cas zerstört wurde, vor einem tödlichen Angriff durch NK-Zellen geschützt.
„Die Eliminierung von T-Zellen durch NK-Zellen wird durch einen T-Zellen-eigenen Mechanismus ausgelöst. Aktivierte T-Zellen werden vorübergehend als Ziele für die NK-induzierte Zelllyse identifiziert“, erklärt Michael Kilian, Erstautor der Publikation, und fügt hinzu: „ Dies könnte die Aktivierung und übermäßige Expansion von T-Zellen als Kontrollmechanismus zur Eindämmung destruktiver Immunreaktionen einschränken.“
„Wir kennen mittlerweile eine Reihe von Molekülen, sogenannte Checkpoints, die die Aktivierung von T-Zellen reduzieren oder verstärken und so den Verlauf von Immunreaktionen modulieren. B7H6 kann mittlerweile als eine weitere hemmende Immun-Checkpoint-Zelle klassifiziert werden. T“, erklärt Platten, Leiter der Studie.
Einige weit verbreitete Krebstherapien mit Medikamenten aus der Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zielen auf bestimmte Checkpoint-Inhibitor-Moleküle ab. Sie aktivieren das Immunsystem gegen den Tumor, indem sie die Immunbremsen lösen. Könnte die durch B7H6 vermittelte Eliminierung tumorreaktiver T-Zellen der Wirkung der ICI-Krebsimmuntherapie entgegenwirken?
Die Forscher testeten dies anhand von Gewebeproben von Speiseröhrenkrebspatienten, die eine ICI-Therapie erhalten hatten. Diejenigen Patienten, die nicht auf ICI angesprochen hatten, wiesen eine höhere Anzahl an NK-Zellen im Tumorgewebe auf und hatten tatsächlich eine kürzere progressionsfreie Überlebenszeit.
Zelluläre Immuntherapien gewinnen in der Krebsmedizin zunehmend an Bedeutung. Beispielsweise werden einige Formen von Blutkrebs derzeit häufig mit sogenannten CAR-T-Zellen behandelt, die mit personalisierten Anti-Krebs-Rezeptoren ausgestattet sind. Allerdings ist der Erfolg der Therapie meist begrenzt, da die Anzahl der therapeutischen Zellen im Körper des Patienten schnell abnimmt.
Therapeutische CAR-T-Zellen tragen auch B7H6 auf der Zelloberfläche. Könnten NK-Zellen für den raschen Rückgang ihrer Zahl nach Therapiebeginn verantwortlich sein? Experimente mit einem humanisierten Mausmodell legen Folgendes nahe: Wenn während der Leukämiebehandlung mit CAR-T-Zellen NK-Zellen hinzugefügt wurden, verringerte sich die Anzahl der therapeutischen Zellen, während die Tumorlast zunahm.
„Die Kontrolle von T-Zellen durch NK hat das Potenzial, verschiedene Formen der Krebsimmuntherapie zu beeinträchtigen. Durch gezieltes Eingreifen in diesen Prozess könnte es in Zukunft möglich sein, T-Zell-Immunantworten zu modulieren“, erklärt Michael Platten, Direktor des aktuelle Studie.
Mithilfe der Genschere CRISPR-Cas wollen Forscher in einer klinischen Studie gemeinsam mit der Abteilung für Hämatologie und Onkologie des Universitätsklinikums Heidelberg CAR-T-Zellen vor der Eliminierung durch NK-Zellen schützen und so die Wirksamkeit der zellulären Immuntherapie verbessern.
