MADRID, 21. Mai. (EUROPA PRESS) –
In einem wichtigen Schritt hin zu wirksameren Gentherapien für Hirnerkrankungen haben Forscher am Broad Institute of MIT und Harvard ein Genübertragungsvehikel entwickelt, das ein menschliches Protein nutzt, um die Blut-Hirn-Schranke effizient zu überwinden und ein für die Krankheit relevantes Gen zu übertragen .
Das Gehirn von Mäusen exprimiert das menschliche Protein. Da der Träger an ein gut untersuchtes Protein der Blut-Hirn-Schranke bindet, haben Wissenschaftler laut einer neuen Studie in Science gute Chancen, bei Patienten zu wirken.
Die Gentherapie könnte möglicherweise eine Vielzahl schwerwiegender genetischer Hirnerkrankungen behandeln, für die es derzeit keine Heilung und nur wenige Behandlungsmöglichkeiten gibt. Aber die von der FDA zugelassenen Formen des am häufigsten verwendeten Trägers zur Verpackung und Abgabe dieser Therapien an Zielzellen, Adeno-assoziierte Viren (AAV), können die Blut-Hirn-Schranke in hohen Konzentrationen nicht effizient überwinden und eine therapeutische Nutzlast abgeben.
Die enorme Herausforderung, Therapien zur Überwindung dieser Barriere – einer hochselektiven Membran, die Blut vom Gehirn trennt – zu finden, behindert seit Jahrzehnten die Entwicklung sichererer und wirksamerer Gentherapien für Hirnerkrankungen.
Jetzt haben Forscher im Labor von Ben Deverman, einem Institutswissenschaftler und leitenden Direktor für Vektortechnik bei Broad, das erste veröffentlichte AAV entwickelt, das auf ein menschliches Protein abzielt, um das Gehirn humanisierter Mäuse zu erreichen. AAV bindet an den menschlichen Transferrinrezeptor, der beim Menschen stark an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. Das Team zeigte, dass ihr AAV, wenn es in den Blutkreislauf von Mäusen injiziert wird, die einen humanisierten Transferrinrezeptor exprimieren, in viel höheren Mengen in das Gehirn gelangt als das AAV, das in einer von der FDA zugelassenen Gentherapie für das zentrale Nervensystem, AAV9, verwendet wird.
Es erreichte auch einen großen Teil wichtiger Gehirnzelltypen, darunter Neuronen und Astrozyten. Anschließend zeigten die Forscher, dass ihr AAV Kopien des GBA1-Gens, das mit der Gaucher-Krankheit, Demenz mit Lewy-Körpern und der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht wird, an einen großen Teil der Zellen im gesamten Gehirn abgeben kann.
Die Wissenschaftler fügen hinzu, dass ihr neues AAV eine bessere Option zur Behandlung von neurologischen Entwicklungsstörungen sein könnte, die durch Mutationen in einem einzelnen Gen wie dem Rett-Syndrom oder dem SHANK3-Mangel verursacht werden; lysosomale Speicherkrankheiten wie GBA1-Mangel; und neurodegenerative Erkrankungen wie die Huntington-Krankheit, die Prionenkrankheit, die Friedreich-Ataxie sowie monogene Formen von ALS und Parkinson-Krankheit.
„Diese AAVs haben das Potenzial, für viele Patienten lebensverändernd zu sein“, sagt Ken Chan, Co-Autor der Arbeit und Leiter von Devermans Gruppe, die seit fast einem Jahrzehnt an der Lösung der Genübertragung an das Zentralnervensystem arbeitet.
Um AAVs an Tieren zu testen, verwendeten die Forscher Mäuse, bei denen das für den Transferrinrezeptor kodierende Mausgen durch sein menschliches Äquivalent ersetzt wurde. Das Team injizierte die AAVs in den Blutkreislauf erwachsener Mäuse und stellte im Vergleich zu Mäusen ohne das menschliche Transferrin-Rezeptor-Gen deutlich höhere AAV-Werte im Gehirn und Rückenmark fest, was darauf hindeutet, dass der Rezeptor AAVs aktiv über die Blut-Hirn-Schranke transportierte.
AAVs zeigten außerdem eine 40- bis 50-mal höhere Akkumulation im Gehirngewebe als AAV9, das Teil einer von der FDA zugelassenen Therapie gegen spinale Muskelatrophie bei Säuglingen ist, bei der Abgabe von Ladung an das erwachsene Gehirn jedoch relativ ineffizient ist. Die neuen AAVs erreichten bis zu 71 Prozent der Neuronen und 92 Prozent der Astrozyten in verschiedenen Gehirnregionen.
In der vom Forschungswissenschaftler Jason Wu geleiteten Arbeit verwendete Devermans Team auch AAVs, um gesunde Kopien des menschlichen GBA1-Gens zu liefern, das bei mehreren neurologischen Erkrankungen mutiert ist. Die neuen AAVs produzierten bei Mäusen 30-mal mehr Kopien des GBA1-Gens als AAV9 und verteilten sich im gesamten Gehirn.
Das Team sagte, die neuen AAVs seien ideal für die Gentherapie, da sie auf ein menschliches Protein abzielen und unter Verwendung skalierbarer Herstellungsmethoden ähnliche Produktions- und Reinigungsausbeuten wie AAV9 aufweisen. Ein von Deverman mitbegründetes Biotech-Unternehmen, Apertura Gene Therapy, entwickelt bereits neue Therapien, bei denen AAV auf das Zentralnervensystem abzielt.
Mit der Weiterentwicklung glauben Wissenschaftler, dass es möglich ist, die Effizienz der Genabgabe ihrer AAVs an das Zentralnervensystem zu verbessern, ihre Anreicherung in der Leber zu verringern und bei einigen Patienten eine Inaktivierung durch Antikörper zu vermeiden.