MADRID, 21. April (EUROPA PRESS) –
Leberentzündungen, eine häufige Nebenwirkung von Krebserkrankungen an anderen Stellen im Körper, werden seit langem mit schlechteren Krebsergebnissen und in jüngerer Zeit mit einem schlechten Ansprechen auf eine Immuntherapie in Verbindung gebracht. Nun hat ein Team unter der Leitung von Forschern des Abramson Cancer Center und der Perelman School of Mediziner an der University of Pennsylvania (USA) haben einen leberbasierten Signalweg entdeckt, der Tumore schützt, indem er die krebsbekämpfenden Immunzellen hemmt.
In ihrer in Nature Immunology veröffentlichten Studie fanden die Forscher heraus, dass eine krebsbedingte Leberentzündung dazu führt, dass Leberzellen Proteine absondern, die als Serum-Amyloid-A-Proteine (SAA) bezeichnet werden -Krebswaffen. des Immunsystems, Tumore an anderen Stellen zu infiltrieren und anzugreifen.
„Wir wollen besser verstehen, was dazu führt, dass Krebs auf eine Immuntherapie resistent ist oder auf sie reagiert, um wirksamere Strategien für Patienten zu entwickeln“, sagte der leitende Autor Gregory Beatty, außerordentlicher Professor für Hämatologie-Onkologie und Direktor für klinische und translationale Forschung am Center of Penn Bauchspeicheldrüsenkrebsforschung. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass Leberzellen mit ihrer Freisetzung von SAA-Proteinen effektiv als Immunkontrollpunkt dienen, der die Immunität gegen Krebs reguliert, was sie zu einem vielversprechenden therapeutischen Ziel macht“, stellt er fest.
Die Studie baut auf früheren Untersuchungen des Teams auf, die in einer Studie aus dem Jahr 2019 zeigten, wie Bauchspeicheldrüsentumoren die Metastasierung dieses Organs fördern. Im Jahr 2021 beobachteten Forscher des Beatty Laboratory, dass systemische Entzündungen, an denen viele der gleichen Moleküle beteiligt sind, die an der Lebermetastasierung beteiligt sind, mit schlechteren Reaktionen auf Immuntherapien bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs verbunden sind. Die neueste Studie sollte genauer untersuchen, wie Leberentzündungen die Wirkung dieser immunstärkenden Therapien blockieren können.
Zunächst untersuchten sie Mausmodelle für Bauchspeicheldrüsenkrebs und maßen das Ausmaß der T-Zell-Infiltration in Bauchspeicheldrüsentumoren, ein grundlegender Indikator für die Antitumor-Immunaktivität. Sie fanden heraus, dass Mäuse mit einer geringeren T-Zell-Infiltration in ihren Tumoren tendenziell häufiger an Leberentzündungen litten. Diese Mäuse zeigten auch stärkere Anzeichen eines entzündlichen Signalwegs namens IL-6/JAK/STAT3-Weg, den gleichen, den das Team in seiner Studie von 2019 mit Lebermetastasen in Verbindung gebracht hatte.
Als nächstes zeigten die Forscher, dass die Aktivierung von STAT3 in Leberzellen mit einer verringerten Produktion von Immunzellen, sogenannten dendritischen Zellen, verbunden ist, die für normale T-Zell-Reaktionen entscheidend sind. Als Wissenschaftler STAT3 aus Leberzellen entfernten, nahmen die Produktion dendritischer Zellen und die T-Zell-Aktivität zu. und Tumore, die zuvor nur eine geringe T-Zell-Infiltration aufwiesen, entwickelten eine hohe T-Zell-Infiltration.
Schließlich entdeckte das Team, dass die Aktivierung von STAT3 in Leberzellen eine unterdrückende Wirkung auf dendritische Zellen und T-Zellen hat, indem sie die Produktion von SAA-Proteinen induziert, die auf Immunzellrezeptoren abzielen. Die Deletion von SAA-Proteinen hatte die gleiche immunwiederherstellende Wirkung wie die Deletion von STAT3 und erhöhte die Überlebenszeiten und die Heilungswahrscheinlichkeit bei Mäusen, denen Pankreastumoren chirurgisch entfernt wurden.
Um eine Vorstellung davon zu bekommen, ob sich die Ergebnisse des Mausmodells auf den Menschen übertragen lassen, maßen die Forscher die SAA-Werte in Gewebeproben von Patienten, deren Bauchspeicheldrüsentumoren chirurgisch entfernt worden waren, und stellten fest, dass diejenigen mit niedrigen SAA-Werten zum Zeitpunkt nach der Operation dies getan hatten deutlich längere Überlebenszeiten danach. .
„Die translationalen Ergebnisse bei menschlichen Patienten unterstreichen die wahrscheinliche klinische Relevanz unserer Ergebnisse bei Mäusen“, sagt Beatty. „Nachdem wir nun gezeigt haben, dass Leberentzündungen ein Hindernis für eine Immuntherapie darstellen, besteht unser nächster Schritt darin, herauszufinden, ob derselbe Weg genutzt werden kann, um Entzündungen bei Patienten umzukehren, die bereits Lebermetastasen haben“, fügt er hinzu.
Das Forschungsteam arbeitet nun daran, weitere präklinische und schließlich klinische Studien zu STAT3- und/oder SAA-Hemmstoffen als potenzielle Zusatztherapien in Kombination mit Immuntherapie zu etablieren, die die Ergebnisse für Krebspatienten verbessern könnten.
