MADRID, 14. Mai. (EUROPA PRESS) –
Forscher des vom National Cancer Institute benannten Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) in den Vereinigten Staaten haben gezeigt, dass eine innovative Therapie zur Behandlung von Blutkrebs an die Behandlung solider Tumore angepasst werden kann, ein Fortschritt, der die Krebsbehandlung verändern könnte. Die vielversprechenden Ergebnisse, die in Science Advances veröffentlicht wurden, betreffen die CAR-T-Zelltherapie, die das Immunsystem stärkt, um Krebszellen zu identifizieren und anzugreifen.
„Die CAR-T-Zelltherapie hat die Behandlung von Blutkrebsarten wie Leukämie und Lymphomen revolutioniert, aber bei soliden Tumoren hat sie nicht gut gewirkt“, sagt Xingxing Zang, Hauptautor der Studie. „Wir haben herausgefunden, dass unsere Änderungen an der Standard-CAR-T-Zelltherapie deren Wirksamkeit gegen solide Tumoren, einschließlich Bauchspeicheldrüsenkrebs und oft tödliche Glioblastome, deutlich steigern können.“ Dr. Zang ist Mitglied des MECCC Cancer Therapeutics Research Program und Professor für Mikrobiologie und Immunologie, Onkologie, Medizin und Urologie am Einstein College of Medicine (USA). Der Erstautor der Arbeit ist Christopher Nishimura, ein Student in Dr. Zangs Labor.
Dr. Zang und seine Kollegen entwickelten fünf CAR-T-Therapien, die sie an Mäusen testeten, denen verschiedene Arten solider menschlicher Tumoren implantiert wurden. Eine der Therapien, die zwei neuartige Komponenten verwendet, erwies sich als überlegen bei der sicheren und wirksamen Schrumpfung nicht nur von Glioblastomen und Bauchspeicheldrüsentumoren, sondern auch von Lungenkrebstumoren.
Die CAR-T-Zelltherapie, kurz für Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Zelltherapie, ist ein Wunderwerk der Gentechnik, das T-Zellen (eine Art Immunzelle) in krebssuchende Raketen umwandelt, die darauf programmiert sind, Kontakt aufzunehmen. Bei der Therapie werden patienteneigene T-Zellen entnommen und mit einem einzigen Gen ausgestattet, das für mehrere verschiedene Proteine kodiert. („Chimärisch“ kommt von der Chimäre der griechischen Mythologie mit dem Kopf eines Löwen, dem Körper einer Ziege und dem Schwanz einer Schlange). Die gentechnisch veränderten T-Zellen können sich vermehren und werden dann dem Patienten wieder infundiert.
Sein speziell entwickeltes Gen ermöglicht es den infundierten T-Zellen, synthetische CAR-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche zu exprimieren. CARs können spezifische Proteine, sogenannte Antigene, erkennen, die aus Krebszellen herausragen. Dank ihrer neuen CARs können T-Zellen Krebszellen lokalisieren und dann in den Angriffsmodus schalten. CARs enthalten vier Schlüsselproteine, und Dr. Zang und seine Kollegen erzielten Erfolge gegen solide Tumoren, indem sie zwei davon zerstörten. (Siehe Abbildung des CAR-T-Zellrezeptors unten.)
Alle fünf von Zangs Team entwickelten CAR-T-Therapien verwendeten dasselbe neue Zielprotein: einen monoklonalen Antikörper, der an B7-H3 bindet, ein Krebszellantigen, das in den meisten soliden Tumoren und ihren Blutgefäßen weit verbreitet ist. Dr. Zang hatte zuvor mitgeholfen, zu entdecken, dass B7-H3 es Tumoren ermöglicht, einem Immunangriff zu entgehen, indem es mit T-Zellen interferiert.
„Wir wollten, dass unsere CARs nicht nur T-Zellen an solide Tumoren binden, sondern durch die spezifische Bindung an B7-H3 auch verhindern, dass B7-H3 die Fähigkeit von T-Zellen beeinträchtigt, Krebszellen und deren Blutgefäße anzugreifen und zu zerstören.“ „, sagt Zang.
Das bloße Anheften von CAR-T-Zellen an Tumorzellen reicht nicht aus, um diese abzutöten. CARs müssen außerdem ein kostimulatorisches Protein enthalten, um die Aktivierung von T-Zellen zu unterstützen, sobald diese mit Krebszellen in Kontakt gekommen sind. Vier der fünf von Dr. Zangs Labor entwickelten CAR-T-Zelltherapien verwendeten zuvor implementierte kostimulatorische Proteine. Aber ihre fünfte Therapie nutzte ein Protein, das noch nie zuvor in der CAR-T-Zelltherapie getestet wurde.
Im Jahr 2015 entdeckte Dr. Zang, dass T-Zellen einen Rezeptor namens TMIGD2 haben, der T-Zellen aktiviert, wenn er stimuliert wird. Später erkannte er, dass der Einbau von TMIGD2 in CAR-T-Zellen es ihnen ermöglichen könnte, die Herausforderungen zu überwinden, die solide Tumoren mit sich bringen.
„Faktoren wie niedrige Sauerstoffwerte und Immun-Checkpoints in soliden Tumoren schaffen eine feindliche Mikroumgebung, die den Immunangriff von T-Zellen stark unterdrücken kann, die auch Schwierigkeiten haben, in das dichte Bindegewebsnetzwerk solider Tumoren einzudringen“, erklärt er. „Es schien möglich, dass die Verwendung von TMIGD2 als kostimulatorisches Protein CAR-T-Zellen den Aktivierungsschub geben könnte, den sie benötigen, um Krebszellen zu erreichen und in soliden Tumoren zu persistieren.“
Diese neuen CAR-T-Therapien wurden an Mäusen mit drei soliden menschlichen Tumoren getestet: Bauchspeicheldrüse, Lunge und Glioblastom. Es war bei allen gleich wahrscheinlich, dass sie ihre T-Zellen an Krebszellen binden, da alle ihre CARs denselben neuen Antikörper hatten, der auf das B7-H3-Antigen abzielte. Das wirksamste davon enthielt sowohl den neuen Antikörper als auch das TMIGD2-Protein, ein CAR, das Dr. Zang TMIGD2-optimiertes potentes/persistentes (TOP) CAR nennt.
Es zeigte sich, dass die CAR-T-Therapie mit TOP CAR Mäuse mit Bauchspeicheldrüsen-, Lungen- und Glioblastom-Tumoren besser am Leben hält. Beispielsweise ermöglichte die TOP CAR-Behandlung das Überleben von 7 von 9 Mäusen mit Glioblastom-Tumoren, verglichen mit einem maximalen Überleben von 3 von 9 Mäusen, das mit jeder anderen CAR-T-Therapie erreicht wurde. Es war auch hinsichtlich wichtiger Wirksamkeits- und Sicherheitsparameter überlegen.
Letztendlich plant Dr. Zang, TOP CAR zu einer „Standard“-Plattform weiterzuentwickeln, die gleichzeitig auf B7-H3 und andere Tumorantigene abzielen kann und leicht an die Behandlung vieler verschiedener Arten solider Tumoren angepasst werden kann.
