MADRID, 20. Mai. (EUROPA PRESS) –
Künstliche Intelligenz (KI) findet im Gesundheitswesen zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten, von der Analyse medizinischer Bilder über die Optimierung der Durchführung klinischer Studien bis hin zur Erleichterung der Arzneimittelentwicklung.
AlphaFold2, ein künstliches Intelligenzsystem, das Proteinstrukturen vorhersagt, hat es Wissenschaftlern ermöglicht, eine nahezu unendliche Anzahl von Medikamentenkandidaten für die Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen zu identifizieren und herbeizuzaubern. Jüngste Studien haben jedoch Zweifel an der Genauigkeit von AlphaFold2 bei der Modellierung von Ligandenbindungsstellen aufkommen lassen, den Bereichen von Proteinen, an denen Medikamente binden und beginnen, Signale innerhalb von Zellen zu senden, um eine therapeutische Wirkung sowie mögliche Nebenwirkungen hervorzurufen.
In einem neuen Artikel berichten Bryan Roth, Michael Hooker Distinguished Professor of Pharmacology und Direktor des NIMH Psychoactive Drug Screening Program an der University of North Carolina School of Medicine sowie Kollegen von der University of California, San Francisco, Stanford und Harvard (alle in Die Vereinigten Staaten haben festgestellt, dass AlphaFold2 genaue Ergebnisse für Ligandenbindungsstrukturen liefern kann, selbst wenn die Technologie nichts zu nutzen hat. Ihre Ergebnisse wurden in „Science“ veröffentlicht.
Genau wie Wettervorhersagen oder Börsenvorhersagen nutzt AlphaFold2 eine riesige Datenbank bekannter Proteine, um Modelle von Proteinstrukturen zu erstellen. Anschließend können Sie simulieren, wie verschiedene molekulare Verbindungen (z. B. Arzneimittelkandidaten) in die Bindungsstellen des Proteins passen und die gewünschten Effekte hervorrufen. Forscher können die resultierenden Kombinationen nutzen, um Proteininteraktionen besser zu verstehen und neue Medikamentenkandidaten zu entwickeln.
Um die Genauigkeit von AlphaFold2 zu bestimmen, mussten Forscher die Ergebnisse einer retrospektiven Studie mit denen einer prospektiven Studie vergleichen. In einer retrospektiven Studie füttern Forscher die Vorhersagesoftware mit Verbindungen, von denen sie bereits wissen, dass sie an den Rezeptor binden. Während eine prospektive Studie von Forschern verlangt, die Technologie als Neuling zu nutzen und der KI-Plattform dann Informationen über Verbindungen bereitzustellen, die möglicherweise mit dem Rezeptor interagieren oder nicht.
Für die Studie verwendeten die Forscher zwei Proteine, Sigma-2 und 5-HT2A. Diese Proteine, die zu zwei verschiedenen Proteinfamilien gehören, sind wichtig für die zelluläre Kommunikation und werden mit neuropsychiatrischen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und Schizophrenie in Verbindung gebracht. Der Serotonin-5-HT2A-Rezeptor ist auch das Hauptziel psychedelischer Medikamente, die für die Behandlung einer Vielzahl neuropsychiatrischer Erkrankungen vielversprechend sind.
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass AF2-Strukturen für die Arzneimittelentwicklung nützlich sein könnten“, erklärt Roth, leitender Autor, der eine gemeinsame Anstellung an der UNC Eshelman School of Pharmacy innehat. „Da es nahezu unendlich viele Möglichkeiten gibt, Medikamente zu entwickeln, die ihr Ziel zur Behandlung einer Krankheit erreichen, kann diese Art von KI-Tool von unschätzbarem Wert sein.“
Roth und seine Kollegen wählten diese Proteine aus, weil AlphaFold2 keine vorherigen Informationen über Sigma-2 und 5-HT2A oder die Verbindungen hatte, die an sie binden könnten. Im Wesentlichen erhielt die Technologie zwei Proteine, für die sie nicht trainiert wurde, was den Forschern im Grunde ein „leeres Blatt“ lieferte.
Zunächst fütterten die Forscher das AlphaFold-System mit den Proteinstrukturen von Sigma-2 und 5-HT2A und erstellten so ein Vorhersagemodell. Anschließend griffen die Forscher auf physikalische Modelle der beiden Proteine zu, die mithilfe komplexer Mikroskopie- und Röntgenkristallographietechniken hergestellt wurden. Mit einem Knopfdruck wurden bis zu 1,6 Milliarden potenzielle Medikamente an die experimentellen Modelle und AlphaFold2-Modelle weitergeleitet. Interessanterweise lieferte jedes Modell ein anderes Ergebnis für den Medikamentenkandidaten.
Obwohl die Modelle unterschiedliche Ergebnisse liefern, sind sie vielversprechend für die Arzneimittelentwicklung. Die Forscher stellten fest, dass der Anteil der Verbindungen, die tatsächlich die Proteinaktivität veränderten, für jedes der Modelle bei etwa 50 % bzw. 20 % für die Sigma-2- bzw. 5-HT2A-Rezeptoren lag. Ein Ergebnis von mehr als 5 % ist außergewöhnlich.
Von den Hunderten Millionen möglichen Kombinationen wurden 54 % der Arzneimittel-Protein-Wechselwirkungen mithilfe der AlphaFold2-Sigma-2-Proteinmodelle erfolgreich durch einen gebundenen Arzneimittelkandidaten ausgelöst. Das experimentelle Modell für Sigma-2 lieferte ähnliche Ergebnisse mit einer Erfolgsquote von 51 %.
„Diese Arbeit wäre ohne die Zusammenarbeit mehrerer führender Experten von UCSF, Stanford, Harvard und UNC-Chapel Hill unmöglich“, schließt Roth. „In Zukunft werden wir testen, ob diese Ergebnisse auf andere therapeutische Ziele und Zielklassen anwendbar sind.“
