MADRID, 16. Mai. (EUROPA PRESS) –

Ein Forscherteam am Dana-Farber Cancer Institute (USA) hat herausgefunden, dass eine Untergruppe myeloischer und lymphatischer Leukämien zum Überleben auf einen Molekülkomplex namens PI3Kgamma angewiesen ist. Die Studie liefert sowohl mechanistische als auch präklinische Beweise, die den schnellen Beginn klinischer Studien bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) unterstützen, um ein bestehendes Medikament namens Eganelisib zu testen, das den Komplex hemmt, sowohl allein als auch in Kombination mit der am häufigsten verwendeten Chemotherapie bei AML . LMA, Cytarabin. Die Studie ist in „Nature“ veröffentlicht.

„Angesichts dessen, was wir gesehen haben, können wir sehr schnell handeln, um diese Medikamente, die sicher und gut verträglich zu sein scheinen, Patienten mit akuter myeloischer Leukämie zu verabreichen“, sagte der leitende Forscher Andrew Lane, ein Kliniker und Wissenschaftler im Leukämieprogramm. bei Dana-Farber. „Wir planen, dass klinische Studien hoffentlich im nächsten Jahr beginnen.“

Die Behandlung von AML hat im letzten Jahrzehnt Fortschritte gemacht, aber die meisten Patienten erleiden nach der Behandlung schließlich einen Rückfall. Therapien, die auf AML-bedingte Mutationen abzielen, haben einer Untergruppe von Patienten Optionen geboten, obwohl sich der Krebs letztendlich so entwickelt, dass er sich einer Therapie entzieht.

Das Team um Dana-Farber verfolgte bei der Verfolgung therapeutischer Ziele einen anderen Ansatz. Anstatt sich auf Mutationen zu konzentrieren, nutzte der Erstautor Qingyu Luo, ein Forscher in Lanes Labor, die genomweite CRISPR-Interferenz, um nach Genen zu suchen, auf die AML-Zellen zum Wachstum angewiesen sind. Auf diese Weise fand er heraus, dass eine Untergruppe von Leukämiezellen zum Überleben auf ein Gen namens PI3KR5 angewiesen war. Dieses Gen produziert einen wichtigen Teil des PI3Kgamma-Komplexes.

Dieser Erfolg wurde teilweise dadurch hervorgehoben, dass der PI3Kgamma-Komplex bereits zuvor untersucht wurde, allerdings nicht bei AML. Darüber hinaus gab es bereits ein Medikament zur Hemmung. Dieses Medikament, Eganelisib, wurde in Studien an bestimmten soliden Tumoren getestet, um die Krebsimmuntherapie zu verbessern.

Was Luo und Lane jedoch entdeckt hatten, war ein völlig anderer Wirkmechanismus, bei dem das Medikament direkt auf Leukämiezellen einwirken und deren Wachstum stoppen konnte.

Um diese Hypothese zu validieren, behandelte das Team Tiermodelle, die von Patienten stammende Leukämie-Xenotransplantate enthielten, mit Eganelisib. Sie fanden heraus, dass Leukämie-Xenotransplantate, von denen vorhergesagt wurde, dass sie stark von PI3Kgamma abhängig sind, reduziert wurden und Tiermodelle länger überlebten, wenn sie mit Eganelisib behandelt wurden.

Bei der Betrachtung von Daten aus dem Cancer Genome Atlas (TCGA) stellte das Team fest, dass Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die voraussichtlich empfindlich auf Eganelisib reagieren, hinsichtlich der Überlebensrate mit bestehenden Therapien nicht so gut abschneiden wie Patienten mit negativen Biomarkern. Dieser Befund legt nahe, dass diese Patientengruppe, die sich durch ein hohes Maß an PI3KR5-Expression auszeichnet, neue Medikamente benötigt und möglicherweise von einer Behandlung mit Eganelisib profitieren könnte, „Dies ist ein Medikament, das bereit ist, bei Patienten mit AML getestet zu werden“, so Lane Höhepunkte. „Es wurde bereits in klinischen Studien bei vielen Patienten mit soliden Tumoren eingesetzt.“

Luo, der diese Forschung initiierte, um bestehende AML-Therapien zu verbessern, behandelte Tiermodelle von Leukämie auch mit Cytarabin allein und mit Eganelisib plus Cytarabin. Das Team stellte fest, dass diejenigen, die mit einer Kombination aus Eganelisib und Cytarabin behandelt wurden, länger überlebten als diejenigen, die nur mit Cytarabin behandelt wurden, unabhängig von der Empfindlichkeit der Leukämie gegenüber der PI3Kgamma-Hemmung allein.

Die Beobachtungen legten nahe, dass die beiden Medikamente synergistisch wirkten. Luo untersuchte und entdeckte, dass PI3Kgamma, wenn es gehemmt wird, auch zur Unterdrückung eines Stoffwechselprozesses in Leukämiezellen führt, der als oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) bezeichnet wird. Leukämiezellen sind zur Energiegewinnung auf OXPHOS angewiesen, und der Verlust von OXPHOS kann zu ihrem Untergang führen.

Luo fand außerdem heraus, dass Leukämiezellen, die die Standardbehandlung mit Cytarabin überleben, tendenziell stärker von PI3Kgamma abhängig sind als vor der Behandlung. Diese überlebenden Leukämiezellen, die die Ursache für einen AML-Rückfall sind, könnten anfällig für eine Kombinationstherapie mit Eganelisib und Cytarabin sein.

„Wir wollen eine Synergie, bei der zwei Medikamente kombiniert werden“, sagt Luo. „Durch die Hemmung von PI3Kgamma hat Eganelisib den Downstream-Effekt der Unterdrückung eines wichtigen energetischen Signalwegs bei AML-Rückfällen.“ Das Team konzentriert sich nun auf die Gestaltung klinischer Studien für Patienten.

„Diese Studie liefert die wissenschaftliche Begründung für eine klinische Anwendung und hilft uns auch zu verstehen, inwieweit die Entdeckungen auf die Bedürfnisse unserer Patienten anwendbar sind“, schließt Lane. „Dana-Farber ist einer der einzigartigen Orte, an denen man von der Molekularbiologie im Labor zum Testen von Modellen auf der Grundlage von Patientenproben übergehen und dann schnell eine klinische Studie auf der Grundlage dieser Wissenschaft starten kann.“