MADRID, 11. April (EUROPA PRESS) –
Forscher der Columbia University (USA) haben eine genetische Variante entdeckt, die das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, um bis zu 70 Prozent verringert und möglicherweise Tausende von Menschen in den USA vor der Krankheit schützt.
Die Entdeckung der schützenden Variante, die es toxischen Formen von Amyloid offenbar ermöglicht, das Gehirn zu verlassen und die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, untermauert neue Hinweise darauf, dass Blutgefäße im Gehirn eine wichtige Rolle bei der Alzheimer-Krankheit spielen und könnte eine neue Richtung einläuten Therapie. Entwicklung.
„Die Alzheimer-Krankheit kann mit Amyloidablagerungen im Gehirn beginnen, aber die Manifestationen der Krankheit sind das Ergebnis von Veränderungen, die nach dem Auftreten der Ablagerungen auftreten“, sagt Caghan Kizil, Co-Leiter der Studie, die die Variante identifizierte. „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass einige dieser Veränderungen im Gehirngefäßsystem auftreten und dass wir neue Arten von Therapien entwickeln können, die die Schutzwirkung des Gens nachahmen, um die Krankheit zu verhindern oder zu behandeln.“
Die in der Studie identifizierte Schutzvariante kommt in einem Gen vor, das Fibronektin produziert, einen Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke, einer Auskleidung, die Blutgefäße im Gehirn umgibt und die Bewegung von Substanzen in und aus dem Gehirn steuert.
Fibronektin ist normalerweise in sehr geringen Mengen in der Blut-Hirn-Schranke vorhanden, steigt jedoch bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit in großen Mengen an. Die im Fibronektin-Gen identifizierte Variante scheint vor der Alzheimer-Krankheit zu schützen, indem sie eine übermäßige Ansammlung von Fibronektin an der Blut-Hirn-Schranke verhindert.
„Das ist ein klassischer Fall von zu viel Gutem“, sagt Kizil. „Wir dachten, dass überschüssiges Fibronektin die Entfernung von Amyloidablagerungen aus dem Gehirn verhindern könnte.“
Die Forscher bestätigten diese Hypothese in einem Zebrafischmodell der Alzheimer-Krankheit und führen weitere Studien an Mäusen durch. Sie fanden auch heraus, dass die Reduzierung von Fibronektin bei den Tieren die Amyloid-Clearance erhöhte und andere durch die Alzheimer-Krankheit verursachte Schäden verbesserte.
„Diese Ergebnisse brachten uns auf die Idee, dass eine Therapie, die auf Fibronektin abzielt und die schützende Variante nachahmt, beim Menschen eine starke Abwehr gegen die Krankheit bieten könnte“, sagt Studienkoleiter Richard Mayeux, Lehrstuhlinhaber für Neurologie und Gertrude H. Sergievsky. Neurologie, Psychiatrie und Epidemiologie.
Neuere Behandlungen der Alzheimer-Krankheit zielen direkt auf Amyloidablagerungen ab und beseitigen diese sehr effektiv durch das Immunsystem. Eine einfache Entfernung der Ablagerungen führt jedoch nicht zu einer Besserung der Symptome oder zur Reparatur anderer Schäden.
„Möglicherweise müssen wir viel früher mit der Beseitigung von Amyloid beginnen, und wir glauben, dass dies über den Blutkreislauf erfolgen kann“, fügt Mayeux hinzu. „Deshalb freuen wir uns über die Entdeckung dieser Variante von Fibronektin, die ein gutes Ziel für die Arzneimittelentwicklung sein könnte.“
Die Forscher entdeckten die schützende Variante bei Menschen, die nie Symptome entwickelten, aber die e4-Form des APOE-Gens geerbt hatten, was das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, deutlich erhöht.
„Diese widerstandsfähigen Menschen können uns viel über die Krankheit erzählen und darüber, welche genetischen und nichtgenetischen Faktoren Schutz bieten könnten“, sagt Studienkoleiter Badri N. Vardarajan, PhD, Assistenzprofessor für neurologische Wissenschaften (Neurologie am Gertrude H. Sergievsky Center). und das Taub Institute), ein Experte für die Verwendung rechnerischer Ansätze zur Entdeckung von Alzheimer-Genen.
„Wir nehmen an, dass diese widerstandsfähigen Individuen genetische Varianten haben könnten, die sie vor APOEe4 schützen.“
Um schützende Mutationen zu finden, sequenzierten die Columbia-Forscher die Genome von mehreren hundert APOEe4-Trägern über 70 Jahren mit unterschiedlichem ethnischen Hintergrund, darunter auch solche mit und ohne Alzheimer-Krankheit. Viele Teilnehmer waren Bewohner des nördlichen Manhattans, die am Washington Heights/Inwood Columbia Aging Project teilnahmen, einer laufenden Studie, die seit mehr als 30 Jahren von der Abteilung für Neurologie der Columbia University durchgeführt wird.*
Die Studie identifizierte die Fibronektin-Variante und das Columbia-Team veröffentlichte seine Ergebnisse in einem Vorabdruck, damit andere Forscher sie sehen konnten. Aufbauend auf den Beobachtungen des Columbia-Teams wiederholte eine andere Gruppe der Stanford University und der Washington University die Studie in einer unabhängigen Kohorte von APOEe4-Trägern, die größtenteils europäischen Ursprungs waren. „Sie fanden die gleiche Fibronektin-Variante, was unseren Befund bestätigte und uns noch mehr Vertrauen in unser Ergebnis gab“, sagt Vardarajan.
Die beiden Gruppen kombinierten die Daten ihrer 11.000 Teilnehmer und konnten so berechnen, dass die Mutation die Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer zu erkranken, bei APOE4-Trägern um 71 % verringert und die Krankheit bei denjenigen, die sie schließlich entwickeln, um etwa vier Jahre verhindert.
Forscher schätzen, dass 1 bis 3 % der APOEe4-Träger in den Vereinigten Staaten (ungefähr 200.000 bis 620.000 Menschen) möglicherweise auch die schützende Fibronektin-Mutation tragen.
Obwohl die Fibronektin-Variante bei APOEe4-Trägern entdeckt wurde, könnte sie bei Menschen mit anderen Formen von APOE vor der Alzheimer-Krankheit schützen. „Es gibt einen signifikanten Unterschied im Fibronektinspiegel in der Blut-Hirn-Schranke zwischen kognitiv gesunden Personen und solchen mit Alzheimer-Krankheit, unabhängig von ihrem APOEe4-Status“, schließt Kizil. „Alles, was überschüssiges Fibronektin reduziert, sollte einen gewissen Schutz bieten, und ein Medikament, das dies tut, könnte ein wichtiger Schritt vorwärts im Kampf gegen diese schwächende Krankheit sein.“
